而在此前，汉献帝派刘繇担任扬州刺史，扬州过去的治所是寿春，而寿春已被袁术占领，刘繇便在孙策的舅父吴景和堂兄孙贲的协助下南渡长江，在曲阿设立了治所。这次孙策攻打庐江，刘繇忧心忡忡，因为他知道，吴景、孙贲是袁术任命的，他们又是孙策的自己人，担心他们与袁术、孙策联手吞并自己，于是就用武力逼赶他们，吴景和孙贲只好退往历阳（今安徽和县）。刘繇派部下樊能、于麋驻扎在横江郡，让张英驻扎在当利口，来与袁术对抗。袁术则任用自己的老部下惠衢为扬州刺史，以吴景为督军中郎将，和孙贲一起率兵进击张英。双方隔江对峙了好长时间，也没有结果。
丹阳尉朱治是孙坚的老部下，过去曾任孙坚的校尉，他发现袁术政德不立，就劝说孙策趁机收取江东。于是孙策就去见袁术。孙策对袁术说：“我家旧日对江东人多有恩义，我愿带兵去帮助舅父征伐横江。横江攻克之后，我还可在当地召募士卒，大概能召募三万人。那时，我再率领他们助您平定天下，谋成大业。”袁术明知孙策对自己不满，但他认为，刘繇占据曲阿，王朗占据会稽，孙策未必能有什么作为，就答应了他的请求，并表奏朝廷任命孙策为折冲校尉。孙策遂率父亲旧部和自己的数百门客东进。
一路上，不断有人来投，孙策的队伍不断壮大，到吴景的驻地历阳时，已有五六千人。当时，周瑜的叔父周尚任丹阳太守。周瑜带兵出来迎接孙策并赞助军粮。孙策大喜，对周瑜说：“有了你的支持，大事一定成功。”于是，孙策立即率部渡江，进击横江、当利，相继攻克，樊能、张英战败。接着，孙策连续出击，所向披靡，没人能抵挡他的锋锐，而且孙策军队的军纪严明，百姓们也都相当拥护。
公元193年（初平四年），二十一岁的孙策在周瑜、程普和黄盖等人的支持下，从历阳渡江，首先打败了牛渚营（今采石矶）的刘繇，夺得仓库中所有粮食和兵器战具。势力越发强大。
孙策见笮融负险固守，一时难以攻克，便引兵南向，先在梅陵（今安徽南陵县）击败刘繇的别部，接着转兵攻克湖孰（今江苏江宁县南湖熟镇）、江乘（今江苏句容县北）等地。然后，整顿部队，到曲阿与刘繇决战。
当时，彭城相薛礼、下邳相笮融都依附刘繇，奉他为盟主，薛礼占据秣陵城，而笮融驻扎在县南。孙策首先攻打笮融，斩杀五万多人，笮融胆裂，紧闭营门，不敢妄动。孙策转而挥师攻打薛礼，薛礼突围逃走。这时樊能、于麋等人，又纠集兵士来夺牛渚。孙策立即回军，打败他们，俘获万余人。然后重新进攻笮融：战斗中，孙策腿部中箭，无法乘马，部下抬他回营疗伤。有人对笮融说：“孙郎被箭射死了！”当时，孙策也才二十来岁，虽有官位名号，但人们还是都叫他“孙郎”。笮融闻孙策死讯，大喜，派将士与孙策部队对垒。孙策先派几百兵马挑战诱敌，而在后面设好伏兵。敌兵出击，孙策部假作溃败，引敌进入包围圈中，然后一声号令，伏兵尽起，斩杀一千多敌人。孙策乘胜进攻笮融营地，并命手下将士高声喊话：“孙郎如何？”声撼敌营，地动山摇，吓得不少敌兵连夜奔逃。笮融见孙策还在，越发警惕小心，深沟高垒，严加守备。
公元195年，孙策开始与刘繇于曲阿交战，此时太史慈与刘繇同乡，但未见面于是太史慈亦渡江到曲阿相视刘繇，未去而孙策已攻至东阿。有人劝刘繇可以任用太史慈为大将，以拒孙策，刘繇却说：“我若用子义，许子将必会笑我不识用人。”因此只令太史慈侦视军情。孙策在牛渚滩击败张英，张英帐内被防火，放火的一人乃九江寿春人，姓蒋，名钦，字公奕；一人乃九江下蔡人，姓周，名泰，字幼平。二人皆遭世乱，聚人在洋子江中，劫掠为生；久闻孙策为江东豪杰，能招贤纳士，故特引其党三百余人，前来相投。策大喜，用为军前校尉。收得牛渚邸阁粮食、军器，并降卒四千余人，遂进兵神亭。张英败回见刘繇，刘繇怒欲斩之。谋士笮融、薛礼劝免，使屯兵零陵城拒敌。刘繇自领兵于神亭岭南下营。孙策率领程普、黄盖、韩当、蒋钦、周泰等十三骑前进到上岭。
此时，孙策只见前方有一人和一骑卒，太史慈见十三骑挂有“孙”字大旗，就知为首的就是孙策，立即绰枪出营，不畏黄盖、宋谦等猛将，大叫：“孙策休走！”
孙策将十三骑一齐摆开。孙策横枪立马于岭下待之，太史慈见一人纵马于前道：“为首的便是孙策？”孙策应道：“在下正是孙策，你是何人？”太史慈道：“我乃东莱太史慈，敢与我一战吗？”孙策笑道：“你两个一起上，我都不怕你。”太史慈说：“你们众人都来，我亦不怕！”纵马横枪，直取孙策。孙策提枪来战，两马相交，战五十合，不分胜负。太史慈见孙策枪法无半点儿渗漏，乃假装诈败，引孙策赶来。太史慈却不由旧路上岭，竟转过山背后。孙策赶到，大喝道：“走的不算好汉！”太史慈心中自忖：“这厮有十二从人，我只一个，便活捉了他，也吃众人夺去。再引一程，教这厮没寻处，方好下手。”于是且战且走。策那里肯舍，一直赶到平川之地。太史慈兜回马再战，又到五十合。孙策一枪搠去，太史慈闪过，挟住枪；太史慈也一枪搠去，孙策亦闪过，挟住枪。两个用力只一拖，都滚下马来。马不知走的那里去了。两个弃了枪，揪住厮打，战袍扯得粉碎。孙策手快，掣了太史慈背上的短戟，太史慈亦掣了策头上的兜鍪。策把戟来刺太史慈，太史慈把兜鍪遮架。
忽然喊声后起，刘繇接应军到来，约有千余。孙策正慌急，程普等十二骑亦冲到。策与慈方才放手。太史慈于军中讨了一匹马，取了枪，上马复来。孙策的马却是程普收得，孙策亦取枪上马。刘繇一千余军，和程普等十二骑混战，逶迤杀到神亭岭下。喊声起处，周瑜领军来到。刘繇自引大军杀下岭来。时近黄昏，风雨暴至，两下各自收军。次日，孙策引军到刘繇营前，刘繇引军出迎。两阵圆处，孙策把枪挑太史慈的小戟于阵前，令军士大叫道：“太史慈若不是走的快，已被刺死了！”太史慈亦将孙策兜鍪挑于阵前，也令军士大叫：“孙策头已在此！”两军呐喊，这边夸胜，那边道强。太史慈出马，要与孙策决个胜负，策遂欲出。程普说：“不须主公劳力，我自擒之。”程普出到阵前，太史慈说：“你非我的敌手，只教孙策出马来！”程普大怒，挺枪直取太史慈。两马相交，战到三十合，刘繇急鸣金收军。太史慈说：“我正要捉拿贼将，为何收军？”刘繇说：“人报周瑜领军袭取曲阿，有庐江松滋人陈武，字子烈，接应周瑜入去。我家基业已失，不可久留。速往秣陵，会薛礼、笮融军马，急来接应。”太史慈跟着刘繇退军，孙策不赶，收住人马。长史张昭说：“彼军被周瑜袭取曲阿，无恋战之心，今夜正好劫营。”孙策然之。当夜分军五路，长驱大进。刘繇军兵大败，众皆四纷五落。太史慈独力难当，引十数骑连夜投泾县去了。